ASSUNTOS REGULATÓRIOS NA ÁREA ANALÍTICA

Atualizado: Mai 26



POR EGLE LEONARDI


Muitas legislações, normas e guias regulamentam, direta ou indiretamente, o setor analítico, dentre elas, destacam-se: legislação de boas práticas, que abrange a indústria farmacêutica como um todo; a RDC 166/17, que trata sobre validação analítica; a RDC 53/15, que trata sobre produtos de degradação; a RE 01/05, ainda em vigor, que regulamenta os estudos de estabilidade; a RDC 31/10, que trata de dissolução; a RDC 200/17, de registro de medicamentos, entre outros, incluindo monografias farmacopeicas; e os guias do ICH sobre estabilidade, impurezas e solventes residuais.

Segundo a coordenadora de desenvolvimento analítico do Aché Laboratório, Fabiola Leite da Silva Gonçalo, a principal legislação de registro de medicamentos é a RDC 200/17 que, por se tratar da legislação empregada para registro de produtos sintéticos e semissintéticos, é a mais difundida na indústria farmacêutica nacional por ser a responsável por regular uma das categorias de medicamentos mais registrados no País.

“De maneira geral, são necessários estudos que comprovem a qualidade do produto e os insumos empregados para sua produção e robustez do processo produtivo, bem como a qualidade das metodologias que serão utilizadas no controle de qualidade por meio de validações analíticas e estudos de estabilidade e fotoestabilidade que comprovem o prazo de validade do medicamento”, comenta Fabiola.

De acordo com o farmacêutico industrial, diretor técnico na DC Regulatory Services, Claudio Cabral, o impacto regulatório da área analítica sempre vai depender do “vacatio legis”, isto é, do prazo previsto para a nova norma valer. “Via de regra, o impacto é grande, principalmente no que concerne aos princípios ativos que, em geral, são fabricados no exterior e que, por isso, precisam de adequação aos novos requerimentos também por parte deles”, fala ele.

Para o diretor do CDPI Pharma – Centro de Desenvolvimento Profissional Industrial e diretor do Ephar – Instituto Analítico, Poatã Casonato, é fundamental conhecer os principais passos do desenvolvimento analítico sob a óptica regulatória, ou seja, descrever os documentos analíticos e esclarecer os conceitos e principais guias e legislações empregadas ao longo da construção da parte analítica do dossiê de registro.


DIFERENÇAS ANALÍTICAS PARA O REGISTRO DOS MEDICAMENTOS


Cada categoria de registro é regulada por sua norma. Essas normas variam de acordo com a complexidade do produto e também com a sua segurança em relação ao paciente, podendo ser um cosmético de notificação imediata ou um medicamento inovador com estudos de segurança e eficácia in vivo.

De acordo com Fabiola, para um genérico ou similar, o prazo desde o desenvolvimento da formulação até o produto na prateleira da farmácia leva cerca de três anos. Em contrapartida, um cosmético grau I (higiene pessoal, cosméticos e perfumes que não constem no Anexo VIII da RDC 07/18), não necessita de registro, apenas está sujeito ao procedimento de comunicação prévia à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

“A complexidade analítica está relacionada à legislação. Devido à necessidade de controlar, de forma mais restrita, a segurança e eficácia dos medicamentos, muitos testes e avaliações são necessários”, afirma Fabiola. Ela diz que é importante comprovar a estabilidade do produto nas condições de estocagem durante o prazo de validade. Um medicamento pode ser submetido a registro após o término de um estudo acelerado de estabilidade, em que, por meio de condições de temperatura e umidade mais altas que as condições ambientes (40ºC e 75% umidade relativa), extrapola-se os dados de 6 meses para 24 meses.

Ela destaca que, além do estudo de estabilidade acelerado, é necessário apresentar o estudo de estabilidade de longa duração na condição ambiente (30ºC e 75% UR) em andamento. “A estabilidade deve ser conduzida com método analítico validado e análises estatísticas devem ser empregadas para entender riscos de degradação do fármaco e crescimento de impurezas”, diz a especialista.

Para cosméticos, a comprovação da estabilidade também é necessária, no entanto, a complexidade das técnicas analíticas empregadas é menor, assim como, se avaliam critérios menos restritos.


REQUERIMENTOS PARA REGISTRO


Segundo Cabral, os requerimentos analíticos para fim de registro de medicamentos são:

a) Para o princípio ativo - Insumo Farmacêutico Ativo (IFA)

- análise feita pelo fabricante do IFA: justificativa de especificações; estudo de caracterização da molécula; apresentação de método analítico seletivo e respectiva validação para análise do ativo e suas impurezas, em acordo com sua rota de fabricação; estudos de degradação forçada; estudo de estabilidade zona IVb, com método indicativo de estabilidade; e análise de solventes residuais e sua respectiva validação.

- Análise feita pelo fabricante do medicamento: apresentação de método analítico seletivo e respectiva validação para análise do ativo e suas impurezas, em acordo com sua rota de fabricação; estudos de degradação forçada; estudo de estabilidade com método indicativo de estabilidade; análise de solventes residuais e sua respectiva validação.

b) Para o produto acabado

Apresentar métodos de análise do teor e impurezas com método seletivo e validado; apresentar estudo de estabilidade Zona IVb, com método indicativo de estabilidade; e apresentar estudo de degradação forçada.

“No relatório de desenvolvimento do produto, ainda devem ser apresentados os estudos de compatibilidade ativo x excipientes e ativo x embalagem primária. Devem apresentar também equivalência farmacêutica e estudo de bioequivalência a medicamentos de referência brasileiros, sendo estes estudos realizados por centros aprovados pela Anvisa”, lembra Cabral.

Alguns requerimentos adicionais são solicitados em função da forma farmacêutica, como o estudo de número de gotas/mL para produto com apresentação em frasco gotejador.


OPORTUNIDADE DE CARREIRA


“Para atuar na área, é fundamental que o profissional tenha competências para análise documental da parte analítica, como bom conhecimento da legislação envolvida e dos principais pontos de questionamento por parte da agência reguladora, bom conhecimento em química analítica e química orgânica, além de experiência anterior em laboratório analítico pode ser um diferencial”, comenta Cabral.

Segundo Fabiola, a área analítica, por apresentar grande demanda, oferece muitas oportunidades, tanto no segmento físico-químico como no microbiológico, com profissionais atuando no controle de qualidade ou desenvolvimento analítico.

No controle de qualidade são realizadas análises para comprovar a qualidade das matérias-primas empregadas na produção, bem como dos medicamentos produzidos antes da disponibilidade para a aquisição pelo paciente.

Já no desenvolvimento analítico são realizados os desenvolvimentos dos testes que serão empregados na rotina pelo controle de qualidade, além dos estudos que comprovam a estabilidade do medicamento durante o shelf-life do produto, assim como pesquisas também são realizadas para entender quais métodos são necessários para que a qualidade seja avaliada, além de estudos para a caracterização de compostos provenientes da degradação química do fármaco.

“No segmento analítico ainda é possível atuar em áreas documentais, como conferências de relatórios e estudos, elaboração de métodos, revisão de documentos de fabricantes, como o Drug Master File (DMF), que é um dossiê relacionado à síntese do insumo ativo elaborado pelo fabricante do fármaco, documento este que conta o processo de síntese, impurezas geradas e seus devidos controles, além de testes empregados no controle de qualidade e a comprovação da qualidade dos testes (validações analíticas)”, comenta ela.

Também é possível atuar na área de elaboração de relatórios de estabilidade, validações (analíticas e de processos) em que é importante a experiência e conhecimento para inferir uma avaliação crítica dos resultados experimentais.

Para isso, a qualificação é fundamental. “Normalmente a busca é por um profissional farmacêutico com experiência prévia em área regulatória e analítica. Cursos de atualização realizados nestas áreas são, sem dúvidas, diferenciais importantes”, defende Cabral.

Conhecimento do idioma inglês também pode ser determinante, já que parte da documentação é oriunda de empresas localizadas no exterior e, muitas vezes, além da interpretação da documentação, a comunicação com a empresa fabricante também se faz necessária.

Para saber mais sobre o tema, o CDPI Pharma oferece um curso, cujo conteúdo envolve temas como a RDC 200/2017 para registro de medicamentos sintéticos e semissintéticos, discussão sobre os itens relacionados às matérias-primas empregadas (IFA e excipientes), como controle de qualidade, especificações, DMF; estudo de compatibilidade do IFA e os excipientes propostos para o desenvolvimento da formulação; e produto terminado, abordando os testes preconizados para o controle de qualidade das principais formas farmacêuticas com base em capítulos gerais e normas.

Além disso, o programa compõe, ainda, os relatórios a serem apresentados no dossiê de registro (check list da RDC 200/17), com destaque para os relatórios de validação e adequabilidade (analítica e processo), relatório de desenvolvimento de método de dissolução e solubilidade, relatório de desenvolvimento da formulação, relatório de produtos de degradação e impurezas elementares, entre outros.

A RDC 73/16, de pós-registro de medicamentos sintéticos e semissintéticos, também é foco do programa, com ações analítico-regulatórias para lançamento de produtos recém-registrados; HMP e mudanças pós-registro, com discussão sobre o PATE, entre outros temas.

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