APRENDA COMO FAZER O CONTROLE DE NITROSAMINAS EM MEDICAMENTOS



POR EGLE LEONARDI E JÚLIO MATOS

O Conselho Federal de Farmácia (CFF) divulgou nota técnica, em fevereiro deste ano, do Centro Brasileiro de Informação sobre Medicamentos (Cebrim), a respeito da presença de N-nitrosoaminas (ou apenas nitrosaminas) em medicamentos. A comunicação se deu a partir de notícias sobre o recolhimento de medicamentos amplamente utilizados em todo o mundo, por conta da presença de impurezas com potencial para causar câncer, o que gerou insegurança aos profissionais de saúde e, claro, aos usuários de medicamentos.


Segundo a nota, diversas substâncias orgânicas que contêm nitrogênio podem reagir com óxidos de nitrogênio para produzir os chamados compostos N-nitrosos (NOCs), os quais, quando derivam de aminas secundárias, recebem o nome de nitrosaminas.

Há evidências de que esses compostos sejam carcinógenos para diversas espécies de animais e, provavelmente, para humanos. Exposições às nitrosaminas podem ocorrer por ingestão de compostos já formados ou de substâncias precursoras, que podem ser convertidas a nitrosaminas no organismo humano.


“As nitrosaminas são impurezas genotóxicas, ou seja, têm o poder tóxico muito elevado e significativo e, dentro da classificação de impurezas, são mais perigosas. Quando se tem conhecimento de uma impureza desse tipo existem alertas globais para os riscos à saúde pública”, explica o professor do CDPI Pharma – Centro de Desenvolvimento Profissional Industrial, Alexandre Buchalla.


Em julho de 2018, pela primeira vez, detectou-se a presença da N-nitrosodimetilamina (NDMA), como impureza, em medicamentos à base de valsartana, um anti-hipertensivo do grupo dos bloqueadores dos receptores de angiotensina II, também conhecidos como sartanas. Segundo Buchalla, à época, acreditaram que essas impurezas eram características desse tipo de medicamento, contudo, posteriormente, foram detectadas nitrosaminas em medicamentos à base de pioglitazona e metformina (antidiabéticos), e ranitidina (empregada no tratamento de gastrites e úlceras gástricas).


Foi a partir desse momento que a comunidade internacional compreendeu que se tratava de um problema sério. As nitrosaminas são provenientes de reações químicas, dependendo da rota de síntese da obtenção do Insumo Farmacêutico Ativo (IFA), que pode formar esse tipo de impureza.


Com uma investigação mais aprofundada, cientistas descobriram que não se tratava apenas dessa questão. As nitrosaminas poderiam ser derivadas de um produto de degradação, de excipientes, podem ser provenientes da interação com material de embalagem, ou de exposições, da forma como se produz, da limpeza dos equipamentos, ou seja, algo muito mais complexo.


Medidas regulatórias


O Cebrim/CFF informou que a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), assim como órgãos equivalentes de outros países, intervém no mercado para que os medicamentos comercializados sejam seguros e eficazes, e para evitar que contenham impurezas tóxicas como as nitrosaminas, com o objetivo de proteger a saúde das pessoas.


Os produtos com problemas de segurança, eficácia ou qualidade, incluindo a presença de impureza em concentração superior ao limite estabelecido, podem ser retirados do mercado.


A partir da detecção de nitrosaminas, nas sartanas, em 2018, as autoridades sanitárias da União Europeia (European Medicines Agency - EMA), dos Estados Unidos (Food and Drug Administration - FDA), do Canadá (Health Canada), do Brasil (Anvisa), entre outras, estabeleceram prazos para que os fabricantes de medicamentos de origem sintética analisassem seus produtos e processos de fabricação.


Com isso, eles deveriam avaliar o risco teórico de formação de nitrosaminas (ou de contaminação por ela). Assim, quando necessário, os processos de fabricação deveriam ser modificados para reduzir, o máximo possível, a presença de impurezas.

“A comunidade internacional colocou, então, uma obrigação para que todas as indústrias farmacêuticas fizessem uma vistoria em todo o seu portfólio na busca de possíveis formações de nitrosaminas, e não apenas em classes específicas de medicamentos. Só que isso tem um prazo. Foram estabelecidas algumas ondas por complexidade e risco de medicamentos, até porque seria impossível atentar à integralidade dos portfólios de um dia para o outro”, diz o diretor do CDPI Pharma e diretor do Ephar – Instituto Analítico, Poatã Casonato.


Ele continua: “Porém, neste ano, entramos em pandemia e alguns países prorrogaram essas datas finais de verificação, entre eles o Brasil. O que não podemos deixar de mencionar é que o País prorrogou, mas não extinguiu, a necessidade de verificação”.


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Além disso, as indústrias de produção de medicamentos deveriam estabelecer uma estratégia de controle para detectar e controlar impurezas de nitrosaminas nas substâncias ativas (ou intermediárias). Em decorrência dessas intervenções, muitos lotes de medicamentos com suspeita, ou que de fato continham concentração inaceitável de impureza, foram recolhidos pelos fabricantes.


Buchalla reitera que a Anvisa estabeleceu, em sua última reunião, que o prazo para verificação de todo o portfólio das indústrias farmacêuticas retorna quando a pandemia acabar, o que é muito subjetivo. No entanto, os guias que devem ser seguidos são os da EMA.


Capacitação


Segundo Casonato, muitas empresas já estão se antecipando nessa verificação necessária, principalmente aquelas que têm portfólio gigantesco, uma vez que aguardar a retomada dos prazos por parte da Anvisa pode não ser a medida mais eficiente.


Pensando em contribuir com os profissionais da indústria farmacêutica envolvidos nesse processo, o CDPI Pharma realiza, a partir do dia 12 de setembro, o Curso de Controle de Nitrosaminas em Medicamentos, uma capacitação online, em dois módulos, ministrada por Buchalla e por Paulo Eliandro da Silva Júnior.


Silva Júnior atua no departamento de assuntos regulatórios com foco em Drug Master File (DMF) e controle de impurezas mutagênicas na Libbs Farmacêutica. “A ideia do curso é fazer uma introdução sobre todo o cenário de nitrosaminas, a evolução tanto técnica quanto regulatória e abordar como gerenciar o risco da presença delas nos medicamentos, bem como quais as fontes de contaminação, as medidas de controle, os limites que devem ser adotados e dar um foco maior na química”, explica o professor.


Casonato complementa que muitas empresas não sabem nem por onde começar a avaliação crítica de seus produtos, e que muitos profissionais acreditam ainda que se deve levar para testes analíticos e compra de equipamentos, o que não é uma medida exata, já que boa parte desses produtos não terá a possibilidade de formação de nitrosaminas.


“Esse curso servirá, primeiro, para entender de onde surgiram as nitrosaminas, em que pé que estamos e qual a necessidade real de controle dessas impurezas, então, ele serve também para quem nem sabe o que são nitrosaminas. Vamos abordar um passo-a-passo de como fazer a avaliação teórica de acordo com os guias internacionais, assim como casos em que seja evidenciado o potencial inerente de formação de uma nitrosamina, quais técnicas ou como será para fazer uma verificação analítica quali e quantitativa dessas impurezas”, antecipa Buchalla.


Verificação em três etapas


Segundo Silva Júnior, como atualmente a Anvisa ainda não possui uma norma, são seguidas as normas da EMA, que requerem que sejam feitas análises de nitrosaminas em três etapas:


1. Análise de risco – na etapa inicial se tem que avaliar todo o processo produtivo do medicamento, partindo desde o princípio ativo até a fabricação do produto acabado. É necessário cobrir todos esses pontos de forma técnica, buscando a reação entre amina e agente nitrosilante na condição certa. Também é preciso fazer todo esse caminho para a produção do medicamento para conferir se há produção de nitrosamina.


2. Testes analíticos – de acordo com o professor, se na primeira etapa foi identificado que existe risco de formação de nitrosamina, ou ela está presente no medicamento, se passa para a segunda etapa que são testes analíticos confirmatórios para saber a quantidade de nitrosamina no medicamento ou se ele não tem, caso tenha sido apenas um alerta.


3. Controle – nesta etapa será preciso tomar medidas para reduzir ou eliminar as nitrosaminas que estão no medicamento, alterando processos, trocando algum fabricante de excipiente, fazendo as substituições necessárias para entregar um produto sem impurezas.


“Hoje nós não temos nenhum guia que demonstre de maneira robusta o que tem que ser feito. Esse curso dará uma visão geral de todo cenário, a evolução e uma perspectiva do que é necessário com base nas regulamentações da EMA, o entendimento de como gerenciar esse risco, quais são as fontes de contaminação e como identificar a formação de nitrosaminas conhecendo o mecanismo de formação delas, as químicas por trás das impurezas e como fazer a avaliação toxicológica para saber se o produto apresenta risco ou não”, finaliza Silva Júnior.


O Curso de Controle de Nitrosaminas em Medicamentos do CDPI Pharma é voltado para especialistas, analistas, gerentes, coordenadores, supervisores e demais profissionais das áreas analíticas, farmacotécnica, validação, garantia da qualidade, assuntos regulatórios e outras que estejam direta ou indiretamente relacionadas ao tema.


As aulas ocorrerão nos dias 12 e 26 de setembro, das 8h30 às 12h30, pela plataforma Zoom. Certificados de participação com carga horária de 10h serão emitidos e enviados por e-mail a todos os participantes que obtiverem frequência mínima de 75%.


Para inscrições e mais informações entre em contato pelo WhatsApp (62) 98162-4758 ou pelo e-mail cursos@cdpipharma.com.br.


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